Estudio genético de hipercolesterolemia familiar en una población hospitalaria de la Ciudad de Buenos Aires / Genetic Testing of Familial Hypercholesterolemia in a Hospital-Based Population of the City of Buenos Aires

RESUMEN: Introducción: La hipercolesterolemia familiar es una hiperlipidemia primaria. Se trata de un trastorno genético autosómico dominante del metabolismo de las lipoproteínas, caracterizado por concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad y presencia de xantomas tendinosos, y está asociado con el desarrollo prematuro de enfermedad cardiovascular. Objetivos: Investigar la presencia de mutaciones en el principal gen asociado al desarrollo de hipercolesterolemia familiar (LDLR) en un grupo de pacientes identificados como "casos índices", de entre aquellos que concurren al Servicio de Lípidos del Hospital Universitario Fundación Favaloro con diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar. Determinar la composición ancestral de la población estudiada. Material y métodos: Se estudió una población de 38 pacientes con diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar. La región codificante y las zonas intrónicas adyacentes del gen LDLR se secuenciaron automáticamente por el método de Sanger. Se investigó el componente ancestral de la población estudiada a partir del análisis de 46 marcadores informativos de ancestralidad (AIM-Indel). Resultados: Se identificaron 50 variantes diferentes, de las cuales el 48% se consideraron patogénicas. Se logró establecer una correlación genotipo-gravedad del fenotipo en el 60,5% de los pacientes estudiados. El componente ancestral de la población estudiada fue predominantemente europeo, seguido de un componente nativo-americano y, en menor proporción, africano. Conclusiones: El análisis genético por secuenciación del gen LDLR en pacientes identificados como "casos índices" con diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar permite correlacionar el dato genético con la gravedad del fenotipo observado clínicamente y efectuar un diagnóstico en cascada en los miembros de la familia que presentan los criterios de inclusión considerados.

ABSTRACT: Background: Familial hypercholesterolemia is a primary hyperlipidemia. It is an autosomal dominant genetic disorder of lipoprotein metabolism, characterized by elevated plasma low-density lipoprotein cholesterol and presence of tendon xanthomas, and is associated with early cardiovascular disease. Objectives: The aim of this study was to investigate the presence of mutations in the main gene associated with the development of familial hypercholesterolemia (LDLR) in a group of patients identified as "index cases" attending the Lipid Clinic of the Hospital Universitario Fundación Favaloro with clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia. The ancestral composition of the study population was determined. Methods: We evaluated 38 patients with clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia. Mutation screening of the LDLR gene coding regions and adjacent intronic areas was performed using Sanger sequencing. The ancestral component of the study population was investigated using 46 ancestry inference markers (AIM-Indel). Results: Fifty different variants were identified, 48% of which were considered pathogenic. A genotype-phenotype severity correlation was established in 60.5% of the patients evaluated. The ancestral component of the study population was predominantly European, followed by native-American and African in lower proportion. Conclusions: Genetic testing by LDLR gene sequencing in patients identified as "index cases" with clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia allows the correlation between the genetic information and the severity of the clinical phenotype to a cascade testing of the family members presenting the inclusion criteria considered.

La rosuvastatina atenúa la progresión de la estenosis aórtica generada por hipertensión arterial, independientemente de sus efectos hipolipemiantes / Rosuvastatin Slows the Progression of Aortic Stenosis Caused by Hypertension Regardless of Its Lipid-Lowering Effects / Rosuvastatin Slows the Progression of Aortic Stenosis Caused by Hypertension Regardless of Its Lipid-Lowering Effects

Introducción Existe evidencia epidemiológica que vincula factores de riesgo cardiovascular con la estenosis valvular aórtica. Recientemente se ha demostrado el desarrollo de estenosis valvular aórtica en un modelo de hipertensión arterial en animales. Planteamos la hipótesis de que el tratamiento con rosuvastatina modifica esta transformación. Objetivo Evaluar el efecto de la rosuvastatina sobre el desarrollo de estenosis valvular aórtica. Material y métodos Se instrumentaron conejos NZ machos (n = 43) con el modelo 1-riñón 1-clip de Goldblatt para generar hipertensión arterial. Los animales fueron aleatorizados a: HT (n = 17) que no recibió otro tratamiento, HT+R (n = 14) tratado con rosuvastatina 2,5 mg/kg/día y HT+R+C (n = 12) tratado con rosuvastatina 2,5 mg/kg/día + suplemento de colesterol dietético para mantener los niveles basales de colesterol plasmático. Un grupo control (GC) fue sometido a cirugía simulada (n = 15). Las características de la válvula aórtica se midieron por ecografía en condiciones basales y a los 3 y a los 6 meses de hipertensión arterial. Resultados A los 6 meses de seguimiento, los incrementos de PAS y PAD fueron más elevados en HT (49% y 40%, respectivamente; p < 0,001) en comparación con los grupos tratados con rosuvastatina (PAS = 23% y 25%; PAD = 28% y 26%; p < 0,001 para HT+R y HT+R+C, respectivamente). El colesterol total se redujo el 45,7% (p < 0,01) sólo en HT+R. El espesor valvar se incrementó en HT (0,50 ± 0,01 vs. 0,62 ± 0,02 mm; p < 0,01), sin mostrar diferencias en HT+R y HT+R+C. Finalmente, el área valvular aórtica mostró una reducción en HT (0,277 ± 0,024 vs. 0,208 ± 0,014 cm²; p < 0,05), sin cambios en HT+R y HT+R+C y un aumento no significativo en el GC (0,264 ± 0,022 vs. 0,32 ± 0,016 cm²; p = 0,07). Conclusiones La rosuvastatina atenúa la progresión de la estenosis valvular aórtica generada por hipertensión arterial. Esta protección podría ser mediada por efectos no hipolipemiantes de estas drogas.

Background There is epidemiological evidence associating cardiovascular risk factors with aortic valve stenosis. The development of aortic valve stenosis has been recently demonstrated in a hypertensive animal model. We hypothesize that treatment with rosuvastatin modifies this transformation. Objective To evaluate the effect of rosuvastatin on the development of aortic valve stenosis. Material and Methods Hypertension was induced in 43 male NZ rabbits by a onekidney, one-clip Goldblatt procedure. The animals were randomly assigned to 3 groups: HT (n=17) without treatment; HT+R (n=14) treated with rosuvastatin 2.5 mg/kg/day and HT+R+C (n=12) treated with rosuvastatin 2.5 mg/kg/day + cholesterol-enriched diet to keep baseline cholesterol levels. A control group (CG) underwent sham surgery (n=15). The characteristics of the aortic valve were measured by echocardiography at baseline, 3 and 6 months after inducing hypertension. Results After 6 months of follow-up, SBP and DBP presented greater increase in the group HT (49% and 40%, respectively; p<0.001) compared to groups treated with rosuvastatin (SBP = 23% and 25%; DBP = 28% and 26%; p <0.001 for HT+R and HT+R+C, respectively). Total cholesterol decreased by 45.7% (p <0.01) only in HT+R group. The aortic valve became thickened in the HT group (0.50 ± 0.01 vs. 0.62± 0.02 mm; p <0.01); there were no significant differences in HT+R and HT+R+C. Finally, the aortic valve area was reduced in HT (0.277 ± 0.024 vs. 0.208 ± 0.014 cm² ; p <0.05), had no differences in HT+R and HT+R+C, and presented a non-significant increase in CG (0.264 ± 0.022 vs. 0.32± 0.016 cm²; p=0.07). Conclusions Rosuvastatin slows the progression of aortic valve stenosis caused by hypertension. This protection might be independent of the lipid-lowering effect of the drug.

Seguimiento de pacientes sometidos a cirugía cardiovascular: impacto de la educación en la prevención secundaria / Follow-up of patients submitted to cardiovascular surgery: impact of teaching on the secondary prevention

Cardiac rehabilitation programs (CRP), include exercise training, medical advice and education related to cardiovascular pathologies, psychosocial support and behavioral characteristics. This approach shows a sustained positive impact over the cardiovascular risk factors, the physical training and the health-related quality of life of the patients and on adherence to dietary recommendations. During the 2004 the authors started the implementation of the Integral Teaching Program (ITP), focused to convalescent patients after a cardiovascular event and with the purpose to enter in a plan of cardiac rehabilitation and secondary preventions with exercise training programs and with a multidisciplinary approach. The aim of this report was to describe the results of the ITP in a cohort of patients submitted to cardiovascular surgery. In a second term, the impact of the ITP will be measured including the total and partial adherence to the different planes of cardiac rehabilitation programs and the management of vascular risk factors. Also it was studied the improvement in physiological outcomes and health-related quality of life in patients with acute myocardial infarction.

Categorización del síndrome metabólico de acuerdo con las variables que lo constituyen y su relación con la insulino-resistencia / Consensus definition of the metabolic syndrome and diagnostic criteria for identification and its relationshipo with the insulin-resistance syndrome

In recent years, the cardiovascular prevention has found a new clinical tool: the metabolic syndrome (MS). Arised in the observation of associations between risk factors, it is recognized as the clinical manifestation of insulin resistance. In the course of time, it was demonstrated that the presence of MS possess a prognostic value to predict death, nonfatal acute myocardial infarction, vascular stroke and the development of diabetes... The relationshipo to insulin resistance and diagnostic criteria for identification of the metabolic syndrome are given in the article.

Biomarcadores de aterosclerosis e indicadores de resistencia insulínica en pacientes acromegálicos no diabéticos / Biomarkers of Atherosclerosis and Indicators of Insulin Resistance in Non-Diabetic Acromegalic Patients

Introducción En la acromegalia, las comorbilidades cardiovasculares, respiratorias y metabólicas contribuyen a un aumento significativo de la mortalidad de los pacientes afectados. Asimismo, una proporción elevada de estos pacientes presentan diabetes mellitus. Pese a que el hallazgo de un perfil lipídico y lipoproteico anormal en pacientes acromegálicos suele ser habitual, cuando se intenta identificar y/o establecer el grado de modificaciones de parámetros específicos, los resultados son controversiales. Objetivos Evaluar la presencia de biomarcadores de aterosclerosis en pacientes con acromegalia activa no diabéticos y su asociación con la hormona del crecimiento (GH) y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1). Material y métodos Se estudiaron 14 pacientes y 14 controles sanos pareados por sexo y edad. Se midieron las concentraciones de GH e IGF-1 por inmunoensayos. Se evaluaron indicadores de resistencia insulínica (glucosa, insulina y HOMA), perfil lipoproteico, niveles plasmáticos de lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDLox), moléculas de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1), endotelina-1 y actividad de fosfolipasa A2 asociada con lipoproteínas (LpPLA2). Resultados En comparación con los controles, los pacientes presentaron aumentos de GH (p < 0,05) e IGF-1 (p < 0,001), de los indicadores de resistencia insulínica (insulina p < 0,001; HOMA p < 0,001), triglicéridos (p < 0,05), apo B (p < 0,001), LDLox (117 ± 20 versus 89 ± 23 U/ L; p < 0,05) y endotelina-1 (0,9 ± 0,2 versus 0,7 ± 0,2 pg/ml; p < 0,05). Más aún, la GH y el IGF-1 se asociaron positivamente con (r; p <) insulina (0,40; 0,05 y 0,73; 0,001), HOMA (0,39; 0,05 y 0,74; 0,001), triglicéridos (0,57; 0,05 y 0,64; 0,001), colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL) (0,54; 0,05 y 0,47; 0,05), apo B (0,40; 0,05 y 0,54; 0,05), LDLox (0,59; 0,05 y 0,66; 0,05) y endotelina-1 (0,55; 0,05 y 0,51; 0,05). Conclusiones Los pacientes con acromegalia activa no diabéticos presentaron un estado de resistencia insulínica, así como modificaciones sutiles en el perfil lipoproteico y concentraciones elevadas de LDLox y endotelina-1. Las alteraciones descriptas podrían contribuir a un estado de mayor propensión al desarrollo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la cual se sumaría a la miocardiopatía específica de la acromegalia.

Background Cardiovascular, respiratory and metabolic comorbidities associated with acromegaly contribute to a significant increase in the mortality of this disease. Many of these patients are also diabetic. Although it is frequent to find abnormal lipid and lipoprotein profiles in patients with acromegaly, controversial outcomes arise in an attempt to identify and/or establish the degree of the modifications of specific parameters. Objectives To assess the presence of biomarkers of atherosclerosis in non-diabetic patients with active acromegaly and its association with growth hormone (GH) and with insulin-like growth factor type 1 (IGF-1). Material and Methods The study included 14 patients and 14 healthy controls, pared by sex and age. Serum concentration of GH and IGF- 1 were determined by immunoassays. Indicators of insulin resistance (glucose, insulin and HOMA) were measured, as well as lipoprotein profile, plasmatic levels of oxidized LDL (oxLDL), vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1), endothelin-1 and lipoprotein-associated phospholipase A2 activity (LpPLA2). Results Compared to controls, non-diabetic acromegalic patients had increased levels of GH (p<0.05) and IGF-1 (p<0.001), of indicators of insulin resistance (insulin p<0.001; HOMA p<0.001), triglycerides (p<0.05), apo B (p<0.001), oxLDL (117±20 versus 89±23 U/L; p<0.05) and endothelin-1 (0.9±0.2 versus 0.7±0.2 pg/ml; p<0.05). In addition, GH and IGF-1 were positively associated with (r; p <) insulin (0.40; 0.05 and 0.73; 0.001), HOMA (0.39; 0.05 and 0.74; 0.001), triglycerides (0.57; 0.05 and 0.64; 0.001), very low density lipoprotein-cholesterol (VLDL-C) (0.54; 0.05 and 0.47; 0.05), apo B (0.40; 0.05 and 0.54; 0.05), oxLDL (0.59; 0.05 and 0.66; 0.05) and endothelin-1 (0.55; 0.05 and 0.51; 0.05). Conclusions Non-diabetic patients with active acromegaly presented an insulin-resistant status, as well as subtle modifications of lipid profile and increased levels of oxLDL and endothelin- 1. These alterations could explain why these patients are more likely to develop atherosclerotic cardiovascular disease in addition to acromegalic cardiomyopathy.

Expresión y efecto del gen de VEGF165 humano en músculo esquelético isquémico de conejos. ¿Necesidad de administración repetitiva para el tratamiento de la enfermedad vascular periféica? / Expression and effects after VEGF165 gene transfer: is it necessary the reiterative administration for the treatment of peripheral vascular disease?

Peripheral vascular disease is a disorder fifficult to treat. Due to the lack of an effective pharmacological therapy, the ischemia of an effective pharmacological therapy, the ischemia of the lower limbs pursues a relentless course, ending many times in the amputation...The authors present in this study a 6 years experience with this management, and recently the effects of an experimental model of peripheral vascular disease in rabbits is evaluated. The results obtained in this study are important because they could attribute to he trnasitority of the genetic expression the contradictory results founded in clinical assays of peripheral vascular disease

Reducción del tamaño del infarto de miocardio mediante la transferencia génica de VEGF en ovejas / Myocardial infarct size reduction after VEGF gene transfer in sheep

La transferencia génica de plásmido codificante para VEGF (pVEGF) induce angiogénesis, incremento del índice mitótico e hiperplasia miocítica en cerdos con isquemia miocárdica crónica. El presente trabajo se realizó con el objetivo de estudiar el efecto del pVEGF sobre el tamaño del infarto de miocardio. Una hora después de la ligadura de la descendente anterior, 28 ovejas de 23 ± 0,5 kg se agruparon al azar para recibir 10 inyecciones intramiocárdicas de 3,8 mg de pVEGF (n = 14) o placebo (n= 14) distribuídas en la periferia del infarto. La función miocárdica se estudió con SPECT gatillado y los animales se sacrificaron 7, 10 y 15 días después del tratamiento. El tamaño del infarto fue el 34 por ciento menor en el grupo tratado que en el placebo (placebo: 17,1 ± 2,1 por ciento, VEGF: 11,2 ± 1,5 por ciento, p < 0,05) a los 15 pero no a los 10 días. Aunque hubo una leve tendencia a favor del grupo tratado, la mejoría de la función miocárdica no fue diferente entre grupos (placebo: 3,3 ± 1,4; VEGF: 3,8 ± 2,4; p = NS). El estudio histológico mostró que los mecanismos involucrados fueron la respuesta angiogénica a los 7 días (placebo: 676 ± 31 capilares / mm²: VEGF: 1925 ± 262; p <0,05), la menor fibrosis periinfarto a los 10 días (contenido de colágeno; placebo: 70, 1 ± 1,7 por ciento; VEGF: 43,5 ± 4,4 por ciento; p < 0,05); la proliferación de mioblastos a los 7 y 10 días. La expresión del pVEGF fue positiva a los 3 (ARNm), 7 y 10 días. La expresión del pVEGF fue positiva a los 3 (ARNm), 7 y 10 días (proteína) posadministración. Conclusión: A los 15 días la transferencia génica de VEGF humano reduce el tamaño de infarto en ovejas mediante angiogénesis, disminución de la fibrosis e inducción de proliferación de mioblastos (miocardiogénesis).

Inducción de arteriogénesis mediante la transferencia génica de factor de crecimiento de endotelio vascular de 165 aminoácidos en cerdos crónicamente isquémicos / Arteriogenesis induced by vascular endothelial growth factor 165 gene transfer in chronically ischemic pigs

El factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF), un angiógeno considerado específico de los endoteliocitos, mejora la perfusión miocárdica en animales y en seres humanos con cardiopatía isquémica. Dado que la perfusión tisular depende principalmente de la irrigación arterial y de que los receptores para VEGF se encontraron recientemente en células musculares lisas, la administración de VEGF debería promover también la arteriogénesis. Nuestro objetivo fue el de estudiar el probable efecto arteriogénico de la administración de un nuevo plásmido codificante para VEGF recombinante humano (pCMVrhVEGF165), desarrollado y producido en la Argentina, en cerdos con isquemia miocárdica crónica. Tres semanas después de la colocación de un oclusor Ameroid en la arteria circunfleja, 16 cerdos fueron sometidos a estudios de función miocárdica (ecocardiografía estrés con dobutamina) y distribuídos al azar en un grupo tratado (n = 8) que recibió 10 inyecciones intramiocárdicas de pCMVrhVEGF165 (3,8 mg) y un grupo placebo (n = 8) que recibió el plásmido desprovisto del gen. A las 5 semanas se repitió la ecocardiografía, se realizó una cinecoronariografía y se extrajeron el corazón y los tejidos remotos para su análisis histopatológico. La clave se ocultó hasta el fin del análisis estadístico. El grupo tratado presentó, con respecto al placebo, mayor densidad de longitud (2,4 ñ 0,4 versus 1,3 ñ 0,3 mm/mmü; p< 0,02) y numérica (1 ñ 0,1 versus 0,6 ñ 0,1 mm², p <0,02) de vasos pequeños (<50 µm) provistos de túnica muscular lisa evidenciable mediante inmunohistoquímica. No se halló proliferación vascular indeseada en tejidos remotos. Concluímos que en cerdos crónicamente isquémicos la inyección intramiocárdica directa de pCMVrhVEGF165 es segura e induce arteriogénesis en el miocardio isquémico

Aterosclerosis subclínica: un índice objetivo de susceptibilidad y riesgo vascular / Subclinic atherosclerosis: an objective index of susceptibility and vascular risk

La observación clínica indica que la susceptibilidad de cada sujeto a desarrollar aterosclerosis no depende exclusivamente de su exposición a los FRV clásicos o "emergentes". Aunque recientes investigaciones con animales transgénicos sugieren la existencia de condicionantes genéticos adicionales, la situación en el humano es menos conocida. Si bien es posible que el proyecto genoma humano permita identificar marcadores específicos, hasta el presente el presente la única manera concreta y precoz de distinguir al sujeto susceptible es la detección no invasiva de aterosclerosis. La exploración de vasos superficiales por ecotomografía de alta resolución acoplada a métodos apropriados de procesamiento de imágenes permite realizar una evaluación cuali y cuantitativa altamente reproducible de las lesiones arteriales, desde sus etapas más tempranas. El método adquiere singular relevada clínica por el valor adicional de la detección de aterosclerosis silente para la predicción del riesgo vascular global, un índice que influye significativamente en la toma de decisiones médicas. Es presumible que la inclusión de los resultados de este tipo de estudios en la recategorización del riesgo vascular de sujetos asintomáticos permita dirigir las intervenciones de prevención primaria de una manera más racional y reducir su relación costo/beneficio.

Lipoproteína (a) y riesgo de enfermedad coronaria en hombres hipercolesterolémicos / Lipoprotein (a) as a risk factor for coronary heart disease in hypercholesterolemic men

La Lp(a) es una partícula con capacidad aterogénica que ha sido indicada, con resultados contradictorios, como factor de riesgo coronario. En el presente estudio fueron incluídos 121 hombres con hiperlipidemia severa (valores de colesterol > 30 mg/dl), de los cuales 66 tuvieron evidencias de enfermedad coronaria, y un grupo control de 55 hombres. Se realizó un análisis multivariado con regresión logística, incluyendo las siguientes variables: edad, colesterol, HDL-colesterol, triglicéridos, Lp(a). Los resultados del presente estudio sugieren que la Lp(a) es un parámetro de riesgo independiente en hombres con hiperlipidemia severa, por lo cual su determinación permitiría seleccionar entre los sujetos hiperlipidémicos un subgrupo con mayor riesgo de enfermedad coronaria

Reproducibilidad de la cuantificacion de la sensibilidad a la accion insulinica con el modelo minimo y comparacion con un test de tolerancia a bajas dosis de insulina / Repeatibility of insulin sensitivity estimation using the Minimal Model and comparison with a modified short low-dose insulin tolerance test

La hiperinsulinemia y la insulino-resistencia son disturbios metabólicos associados a obesidad central, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia, sindrome polimetabólico, intolerancia a la glucosa y enfermedad aterosclerótica. La evaluación de los cambios en la sensibilidad a la acción insulínica in vivo (SAI in vivo) inducidos por intervenciones higiénico-dietéticas o farmacológicas requieren una técnica de adecuada reproducibilidad. En el presente estudio fue evaluada la reproducibilidad intra-individual de la SAI in vivo expresada como SI (par metro determinado utilizando el Modelo Mínimo de Bergman modificado con insulina [MMins]), em 11 sujetos con un amplio rango de SAI in vivo. SI (primer estudio) varió entre 0,82 y 8,48 x 10(-4) min(-1)/muU.mL (4,43 + 2,85 x 10(-4) min(-1)/muU.ml; média + DS) y presentó una correlación altamente significativa con SI (segundo estudio) (r = 0,89; p = 0,0002). El coeficiente de variación medio fue del 20,9 + 13,9 por ciento). La SAI in vivo fue também determinada analizando la tasa de caída de los niveles de glucemia luego del suministro IV de 0,025 U/kg de insulina cristalina humana (método de Bonora modificado o BBD), en 11 sujetos. La SAI in vivo determinada por BBD varió entre 21 y 234 mumol/ml/min (134 + 64,8 mumol/ml/min, média + DS). No se observaron hipoglucemias durante los estudios. La correlación entre los valores de SI obtenidos del MMins y los resultados del BBD fue altamente significativa ( r= 0,89, p = 0,0002). Los resultados del presente trabajo sugieren que el MMins tiene una adecuada reproducibilidad intra-sujeto y que el BBD constituye una medida aproximada de la SAI in vivo siendo particularmente aplicable cuando es necesaria la practica de un procedimiento de r pida ejecución y menor complejidad y costo.